Адренолейкодистрофия

Адренолейкодистрофия – наследственно-обусловленное заболевание, проявляющееся в дефекте генов, ответственных за обмен жирных кислот в пероксисомах (внутриклеточных органеллах). Симптоматика заболевания обусловлена поражением центральной нервной системы (хорошо просматривается на снимках МРТ головного мозга) и нарушением функции надпочечников, что выявляется посредством МРТ надпочечников. Диагностика происходит на основании клинических проявлений и данных лабораторно-инструментальных исследований. Лечение направлено на устранение симптомов и поддержание нормальной жизнедеятельности пациента.

Заболевание имеет несколько названий: адреномиелонейропатия, болезнь Шильдера, диффузный периаксиальный энцефалит, болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельда. Адренолейкодистрофия наследуется по рецессивному типу с половой Х-хромосомой. Преимущественно болеют мальчики, так как имеют одну Х-хромосому в геноме, и болезнь всегда проявляется у носителя дефектного гена. Частота встречаемости – 1 случай на 17000 живорожденных мальчиков.

Причины адренолейкодистрофии

Мутация гена ABCD1, локализующегося в длинном плече Х-хромосомы, приводит к неправильному кодированию белка ALDP (адренолейкодистрофический протеин). Белок осуществляет транспорт молекул и ионов через мембраны клеток и внутриклеточных органелл.

При адренолейкодистрофии белок перестает функционировать, вызывая накопление в клетках длинноцепочечных жирных кислот, которые поступают с пищей. Симптомы заболевания формируются из-за неспособности организма обработать в пероксисомах поступающие извне и синтезирующиеся в организме жирные кислоты, так как нарушен их транспорт.

Патогенез

Количество насыщенных длинноцепочечных жирных кислот в клетках при адренолейкодистрофии многократно возрастает по сравнению со значениями здорового человека. Максимальные концентрации измененных жирных кислот наблюдаются в составе сфингомиелина эритроцитов и липидов миелиновой оболочки нервных клеток. Нормальная структура миелиновой оболочки нарушается, в ней появляется большое количество эфиров холестерина, что обуславливает церебральную клиническую симптоматику. Эфиры холестерина оказывают токсическое действие на клетки надпочечников, что ведет к нарушению продукции гормонов (кортизол, альдостерон).

Классификация

В зависимости от экспрессивности (степени проявления) пораженного гена, возраста пациента, в котором произошел дебют болезни, выделяют несколько форм адренолейкодистрофии:

• церебральная (детская, юношеская, взрослая формы) – чаще встречается у детей и подростков, начинается в раннем школьном возрасте, быстро прогрессирует, в большинстве случаев к церебральной форме присоединяется надпочечниковая недостаточность;
• адреномиелонейропатия – характерна для взрослых, начинается в возрасте 12-50 лет, сочетает поражение надпочечников и периферическую нейропатию;
• надпочечниковая недостаточность – встречается в 10% случаев, характерна для мальчиков, снижается продукция глюкокортикоидов, позже – минералокортикоидов;
• неврологическая симптоматика у гетерозиготных носительниц – встречается у женщин, имеющих одну пораженную Х-хромосому и одну здоровую, преимущественно протекает в церебральной форме или в виде адреномиелонейропатии.

Симптомы

Характер проявления генной активности определяет разнообразие клинической картины и степень выраженности симптомов.

Для церебральной формы характерны следующие нарушения:

• гиперактивное поведение или снижение поведенческой активности;
• проблемы в обучении, снижение памяти, недостаток концентрации внимания;
• эпизоды агрессии;
• быстро прогрессирующее слабоумие;
• нарушения зрительной функции и слуха;
• позднее присоединяются симптомы надпочечниковой недостаточности;
• смертельный исход наступает в течение 15 лет после начала проявления симптоматики.
• Надпочечниковая недостаточность характеризуется:
• гиперпигментацией кожных покровов;
• хронической усталостью, слабостью мышц;
• гипогликемией;
• тошнотой, головной болью, низким артериальным давлением.

Адреномиелонейропатия характеризуется сочетанием хронической надпочечниковой недостаточности и поражения спинного мозга и периферических нервов. У пациента снижается чувствительность конечностей, нарушаются процессы мочеиспускания, дефекации, снижается потенция. Позже развиваются эмоциональные нарушения, депрессия, недостаточность яичек, облысение.

У гетерозиготных женщин симптоматика проявляется к 40-60 годам. В тяжелых случаях наблюдаются церебральные симптомы, для умеренного течения болезни характерны симптомы адреномиелонейропатии с поражением нижних конечностей и расстройством функции тазовых органов. Надпочечниковая недостаточность наблюдается крайне редко.

Осложнения

При отсутствии коррекции состояния прогноз церебральной формы неблагоприятный. Заболевание неуклонно прогрессирует и ведет к слабоумию и инвалидности пациента. Надпочечниковая недостаточность может осложниться аддисоническим кризом – резкое падение артериального давления, лихорадка, судороги. При отсутствии лечения развивается острая сердечная и почечная недостаточность, кома и смерть.

Диагностические методы

Поскольку болезнь имеет наследственную природу, диагностика начинается с изучения анамнеза жизни родителей и членов семьи. Далее проводится осмотр пациента и выявление клинических симптомов.

Точный диагноз ставят на основании результатов лабораторных и инструментальных исследований:

• биохимический анализ крови – определение электролитов, соотношения количества различных видов жирных кислот;
• исследование крови на гормоны – определение уровня содержания кортизола, адренокортикотропного гормона;
• анализ спинномозговой жидкости – при церебральной форме часто наблюдается повышенное содержание белка;
• магнитно-резонансная томография – на снимках мозга отмечаются изменения белого вещества в области мозолистого тела, затылочных и теменных долей в виде гиперинтенсивного сигнала в режиме Т2, на более поздних стадиях происходит активное накопление контрастного вещества в очагах демиелинизации;
• электронейромиография – регистрируется снижение скорости проведения нервного импульса при исследовании соматосенсорных, слуховых, зрительных потенциалов;
• молекулярно-генетическая диагностика – определение нуклеотидной последовательности в генах Х-хромосомы, для заболевания характерны точечные мутации гена ABCD1 или потеря участка хромосомы, характер мутации не связан с тяжестью заболевания.

Лечение

Диагноз адренолейкодистрофии можно установить на стадии, предшествующей клиническим проявлениям болезни. Качество жизни пациента зависит от своевременно установленного диагноза.

Существует несколько подходов к лечению, применение которых зависит от формы заболевания:

• Диетотерапия в сочетании с применением масла Лоренцо (смесь эруковой и олеиновой кислот 1:4). В рационе следует исключить жирные сорта мяса, колбасы, жирную рыбу, масло, молочные продукты, шоколад, орехи. Эффективность диеты доказана только до клинических проявлений болезни.
• Коррекция надпочечниковой недостаточности. Под контролем эндокринолога пациенту назначают заместительную стероидную терапию.
• Симптоматическая терапия церебральных и неврологических нарушений. Назначаются ноотропные средства, витамины, миорелаксанты. Терапия подбирается индивидуально в соответствии с клинической картиной.
• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Основной метод лечения церебральных форм на ранней стадии. Биологический материал донора способен остановить течение болезни и снизить симптоматику в течение 6-12 месяцев.
• Физиотерапия. Пациентам с адреномиелонейропатией назначают акупунктуру, массаж, лечебную физкультуру.

Пациенты с установленным диагнозом находятся под диспансерным наблюдением эндокринолога, невролога, психиатра. Периодические медосмотры и контрольные обследования позволяют отследить начало новых проявлений болезни и вовремя скорректировать терапию.

Экспериментальные методы лечения

Несмотря на разработанные схемы лечения, заболевание имеет неблагоприятный прогноз и снижает качество жизни пациента. В настоящее время ведутся исследования методов лечения адренолейкодистрофии, которые позволят вывести терапию заболевания на новый уровень эффективности.

Наиболее перспективным направлением является генная терапия с введением лентивирусного вектора, с помощью которого будет восстановлен дефектный ген. Второй вариант воздействия на генный аппарат – стимуляция экспрессии гена ALDRP, сходного с поврежденным, что компенсирует нарушенную функцию.

Профилактические меры

Планирование беременности и медико-генетическая консультация будущих родителей, имеющих в семье случаи заболевания адренолейкодистрофией, является наиболее эффективной мерой первичной профилактики заболевания. Врач-генетик определяет вероятность рождения ребенка с патологией, учитывая семейный анамнез родителей.

Во время беременности возможна пренатальная диагностика плода биохимическими методами или исследованием ДНК.

При подозрении на заболевание пациенту проводят полную диагностику с целью выявления заболевания на доклинической стадии, когда диетотерапия и медикаментозная коррекция дает хороший результат и возможность продлить полноценную жизнь пациенту.

Источники информации:

1. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению Х-сцепленной адренолейкодистрофии. - 2013.
2. Адренолейкодистрофия в сочетании с адреномиелоневропатией и лечение больного пероральным масло Лоренцо/ Евтушенко С.К., Евтушенко И.С.// Международный неврологический журнал. - 2012. - №5.
3. Х-сцепленная адренолейкодистрофия: клинико-биохимический и молекулярно-генетический анализ: Автореферат диссертации/ Ломоносова Е.З.- 2006.
4. Х-сцепленная адренолейкодистрофия: некоторые сведения о заболевании/ Еремина E.P.// Вестник Бурятского государственного университета. – 2015.

Автор-эксперт:

ЛЕДЕНЕВ ВАСИЛИЙ, врач-рентгенолог, кандидат медицинских наук, стаж работы более 16 лет.